中国制药出海征途

【编者按】首个诞生在中国本土并由国内企业研发的原创新药泽布替尼获得FDA批准并在美国市场销售。实际上，泽布替尼走出国门不是偶然，它是我国科技进步、国力强大、制药产业研发实力提升的必然结果。事实上，中国制药出海的探索已经历经了近30年的艰辛历程，有几代人的努力付出，更离不开创新这个引擎。

本文发于医药魔方，作者为玉见；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。

对整个中国老百姓而言，房价盘桓在高位，猪肉价格飙升，这是一个不太友好的年头。对制药产业从业者来说，这是一个充满希望的年代，首个诞生在中国本土并由国内企业研发的原创新药泽布替尼获得FDA批准并在美国市场销售。

泽布替尼走出国门不是偶然，它是我国科技进步、国力强大、制药产业研发实力提升的必然结果。事实上，中国制药出海的探索已经历经了近30年的艰辛历程，有几代人的努力付出，更离不开创新这个引擎。

创新是一种迭代，在不同背景环境下的内涵或有所不同。在缺医少药的时代，做大输液、维生素便是一种创新；在改革开放之初，部分中药企业敢于走出国门，向FDA申请临床试验也是一种创新；在中国加入WTO之际，国内仿制药企业通过开发制剂并国际化亦是一种创新；近几年药企纷纷开发me-too、fast follow也许是一种创新。

国产药出海的征途，是中国制药产业创新升级的一个缩影。今天我们和大家一起回顾一下这个历程。

出海方阵：中药、仿制药、创新药

泽布替尼代表了中国制药出海的新高度，放在今天来看算是出海品种中最亮眼的那一个。而回看中国制药的出海舰队，可以划分为中药、仿制药、改良新药、创新药这样几个方阵。他们当中也有不少成员在很早之前就经历了类似于泽布替尼的“高光”时刻。

2012年3月14日，由成都地奥制药集团研制生产的“地奥心血康胶囊”，以治疗性药品身份通过荷兰药品评价委员会（MEB）的注册，获得在该国上市的许可，成功实现了我国具有自主知识产权治疗性药品进入发达国家主流市场零的突破，同时成为欧盟成员国以外市场准入的第一个植物药。

在更早的1997年，天士力的复方丹参滴丸就踏上了以新药身份向FDA申报上市的漫漫征程，引起一时轰动。这款只有三味药材的中成药，FDA要求对其中数十种化合物进行清晰的描述，以保证每种成分的安全和有效。中药在西药评价体系下申报上市所要经历的艰辛可想而知。在耗时20年、花费数亿之后，天士力虽然公布复方丹参滴丸完成了III期临床，但是迄今该品种仍然尚未获得FDA批准。

21世纪初还有几家将制剂出口做得风生水起的企业，比如华海药业、恒瑞医药、海正药业，纷纷通过ANDA实现了仿制药在美国的上市，并按照欧美GMP标准设计的厂房为大规模外销做足了准备。华海（美国）国际有限公司下属销售公司Solco Healthcare（寿科健康）2018年实现全美仿制药处方量增速第一，同时进入美国仿制药销售额增幅前十强便是制剂出口“大丰收”的有力证明之一。

如果说ANDA这条出海道路中国药企已经驾轻就熟的话，以505b（2）途径向FDA申请改良型新药的新药上市申请（NDA）则是中国药企出海的新探索。2019年3月5日，石药集团公告马来酸左旋氨氯地平片向FDA提交NDA，这是中国药企向FDA提交的第一个NDA。20多天后，绿叶制药宣布向FDA提交利培酮微球注射剂Rykindo(LY03004) 的NDA。

除了以上案例，还有更多的中国创新药向着提交NDA的目标迈进。比如：康弘药业的康柏西普在2016年9月被FDA许可，免除I期和II期临床试验，直接进入湿性年龄相关性黄斑变性的III期临床试验，如今该公司已经斥资十多亿启动了在美国的III期临床研究。健能隆在研产品长效G-CSF-Fc贝格司亭也在2018年1月宣布成功完成首个美国III期临床试验。如果进度顺利，这些产品最早或许在2020年可以向FDA申报上市，接力泽布替尼续写中国新药出海的新篇章。

出海模式：独立摸索、对外许可、联合开发

中国制药出海，无论是中药、仿制药，还是创新药，前期主要是国内企业独立摸索和熟悉海外市场的法规和标准，但是随着中国和全球的融合度不断增强，出海的模式也变得越来越多元，比如将项目的海外开发权益许可出去（license out）、和海外公司联合开拓国际市场、对国外创新药企业进行股权投资，等等。

谁开创了中国新药license out的先河？最早可以追溯到的案例应该是微芯生物。早在2007年，微芯生物将自主研发的的创新抗癌药西达本胺在全球的专利许可以2800万美元转让给了沪亚，获得该品种在中国开展临床试验亟需的资金。

四年后，和黄医药将沃利替尼以2000万美元首付款、总金额1.4亿美元将海外权益许可给了阿斯利康，刷新了中国药企商务拓展（BD）交易记录。

2013年百济神州与默克雪兰诺签订的共同开发第二代BRAF抑制剂BGB-283的全球合作协议，在关键时刻给百济神州带来了一笔不菲的资金，亦是在关键时刻拯救了百济神州。

在上述交易之前，跨国药企在中国市场上通常是扮演着“卖方”角色，向中国输入创新药物。不过近几年国外生物医药公司引进中国药企自主研发创新药的海外权益的案例越来越多见，交易规模也越来越高。

与此同时，跨国药企寻求国内在研新药的专利授权，这种合作开发后向全球推广的模式越来越流行。比如前文提到的和记黄埔与阿斯利康合作研发的沃利替尼是选择性c-Met抑制剂沃利替尼，贝达药业与Xcovery合作开发的ALK抑制剂恩沙替尼等。

出海潮流：ICH落地后的“中美双报”

泽布替尼虽不是BTK靶点的first in class，但这种中美同步开发的策略，对提升我国医药产业创新能力具有借鉴意义。

事实上，在泽布替尼向FDA申报上市之前的几年，“中美双报”就逐渐成为行业潮流。各类“中美双报”的培训班、研讨会更是层出不穷。越来越多的企业家意识到，通过1~2个全球创新药迈入欧美法规市场是中国药企国际化的必由之路，亦是成为具有国际竞争力企业的前提。

“中美双报”热潮的背后，离不开国家药品监管局（NMPA，原CFDA）于2017年6月正式加入ICH这一划时代的举措。这既有利于我国新药的出海申报，同时也加速境外新药入华速度，促使产业在一个全球化的环境下公平竞争。

在“中美双报”的热潮下，药企注册申报人员通过分析、借鉴FDA的审评制度，发现了申报罕见性疾病适应症，只需纳入极少量的患者病例，便可以开展临床试验，数据符合标准便可向FDA申请上市；有些品种甚至可通过开发极其严重或威胁生命的适应症（比如某些肿瘤），获得FDA“突破性疗法”认证，以加快开发进度。

以治疗罕见性疾病的孤儿药为例。罕见病患者人数较少，一般缺乏相应药物，因此市场竞争很小，一旦研发成功就可以独占市场。在美国，新药一旦获得FDA孤儿药身份，将享有税收减免、免申请费、研发资助、加快审批以及上市后7年的市场独占权，甚至还可能获得一张宝贵的优先审评券。

从新药研发的角度看，以孤儿药身份进入欧美市场，享受市场独占期后再拓展适应症，不失为一种“以奇致胜”的临床开发战略。鉴于被FDA批准的药物相对比较容易被其他市场认可，因此对于国内创新药研发企业，若选对了适应症，通过向FDA申报“孤儿药资格认定”，采取中美双报的开发策略，更是抢占了国内注册的先机，实现“弯道超车”。

泽布替尼此前曾获得了“孤儿药”、“突破性疗法”等称号。在百济神州11月18日召开的媒体发布会，该公司的药政事务部首席总监闫小军女士也列席了会议。笔者推测，泽布替尼的成功获批与其当初的申报策略亦密不可分，军功章里有闫女士的一半。

截止到目前，已经有20多个中国药企开发的产品获得了FDA颁发的孤儿药资格认定。

经济全球化：CRO等供应链配套日渐完善

何为中国制药的“出海”？一定得等到国产药被海外批准了才算“出海”吗？这样的理解可能有些许局限。

亦弘商学院一位授课老师曾经说过，新药开发路线太长，我们的产业不能等着国内药企一步步开发走向FDA，而是应该提前布局全产业链。比如当药明康德、凯莱英、泰格医药等CRO企业将阿斯利康、诺华、罗氏等跨国巨头交付的品种做好，促进他们在全球申报和上市，这便是我国制药产业国际化的一大步。

早在2008年1月，中国CRO龙头药明康德发起了其创立以来的第一宗海外并购：斥资约1.6亿美元收购美国生物研发公司App Tech。药明康德的管理采用成熟的国际化管理和运作手段，打造FDA认可的实验室，再结合中国的低人工成本优势，成立不到10年便拿下全球前20强药企的订单。

作为全球CRO领域的翘楚，药明康德重新定义中国医药研发的全球地位，借助技术、人才、成本上等一系列上的优势，也使得药明康德在国内两岸资本市场集万千宠爱于一身。

除了药明康德在WTO体系下打造的覆盖全球20多个国家和地区的CRO供应链系统，此前由药明生物代工生产的艾滋病新药Ibalizumab已经于2018年获得FDA和EMA的批准，并成功出口欧美多个国家和地区。

除了产品、技术、服务的出海，在经济全球化的背景下，不少中国资本也选择了出海，它们参与投资国际最前沿项目的数目也越来越多（注：中美贸易战为中国资金投资海外企业带来一定挑战）。

制药本身是一个循序渐进、讲究日积月累的行业，只有“水到”方能“渠成”。在此希望在投资BD、立项策略、申报策略以及基础研究等合力之下，持续增强中国制药工业的原创能力，尽早上市更多国际市场认同的首创药物。

假如中国新药获得FDA批准不再是一拥而上的“重磅”消息之时，我国的制药产业才是真正屹立于世界之巅。