深度解读：抗疫新药离我们还有多远？

【编者按】瑞德西韦的临床实验快速展开，对人们来说无疑是个好消息，人们也把对于特效药的期盼放在了这款尚未在全球上市的新药上。但与此同时，对于临床试验方案设计和如此快速地在中国进行III期临床是否合理，该药能否成为此次疫情的转折点，以及能否大规模使用等问题，很多人仍有疑问和讨论。

本文发自E药经理人，作者为白晨，经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。

2月1日，关于吉利德在研新药瑞德西韦（Remdesivir）将在中国开展用于治疗新冠病毒肺炎的III期临床试验研究的消息成为了行业里的大新闻，并且该临床试验也在两天后（2月3日）迅速展开。

对于近一个月来生活在新冠病毒肺炎阴影下的人们来说，这无疑是个好消息，并把对于特效药的期盼放在了这款尚未在全球上市的新药上。但与此同时，对于临床试验方案设计和如此快速地在中国进行III期临床是否合理，该药能否成为此次疫情的转折点，以及能否大规模使用等问题，很多人仍有疑问和讨论。

对此，E药经理人独家专访了腾盛博药联合创始人、总裁兼首席执行官洪志，他曾担任GSK全球传染病新药研发高级副总裁，并帮助GSK在中国建立了传染病和公共卫生研究所，在传染性疾病药物研发方面有着丰富经验。

洪志也从他的角度和理解，对于正在针对疫情进行的药物研发和公卫防控，阐述了自己的观点和看法。

新药安全性是最大风险

E药经理人：目前已经出多种治疗方案，您怎么来评价这些治疗方案，哪一个更能针对这次新冠病毒肺炎？

洪志：治疗方案可以分为三种：疫苗，小分子药，比如像吉利德的瑞德西韦或者艾伯维的克力芝，还有一种就是中合性抗体，可能是单克隆抗体，也可能是像血清这种，这三种都各有特点，也都有不足。

大家都比较关注吉利德和艾伯维的这两款药，一般化合物来说，它最大的风险是在安全性上，因为化合物不会像抗体这么专一，所以从毒理角度来讲，抗体的风险稍微小一点，化合物的风险就比较大。同时，化合物的研发周期也比较长，这次吉利德和艾伯维的药正好碰巧，因为它们是在其他不同疾病里面进行临床研究，正好有一定广谱的效应。它们在其他疾病研究过程中的很多临床前，临床一期，甚至二期和三期研究的数据都可以来支持它们新的临床研究。

比如艾伯维这个药已经获批上市了，大量的HIV病人使用过，因此这款药在药代动力学和药效学上都已经研究得非常仔细。所以在这种情况下，转变适应证去研究这次新冠病毒肺炎治疗，也是有临床研究的可行性。

当然，这是个特殊的例子，一般的小分子要从头开始，起码临床前基本要用一年，然后再做临床一期，也得花一年多的时间。那对于突发性疾病的话，这些时间过去之后疫情也可能早就结束了，这是小分子存在的一个局限性。

此外，对于抗病毒药来说，在突发性疾病轻度和中度患者中，主要还是由于病毒的感染繁殖来引起病理病症。那在这种情况下，把这个病毒的繁殖抑制住，可能会对疾病有所缓解。但在很多的重症患者中，实际上病理是非常复杂的，可能更多的是过激的免疫反应。如果光用病毒抑制剂的话，可能对重症患者的临床效益难以取证。所以吉利德这次临床实验的设计还是有道理的，它针对的是轻度和中度的患者。

临床试验设计要更符合真实世界

E药经理人：瑞德西韦在中国开展的临床实验，从方案设计上的关键点会有哪些？这中间可能会有哪些困难？

洪志：因为我还没有具体看设计的方案，但从它这个标题上来看，针对轻症和中症患者的设计是有考虑的。我不知道270人的样本量是怎么设计出来的，但肯定是有一定假设，就是以需要得到多大的治疗效果为基础来决定需要多大的样本量。

我觉得在这种爆发的疫情情况下做临床研究，还是有一定难度的。因为它不像在其他的疾病里做随机的对照研究（RCT），RCT往往选择比较标准和一致性的患者入组，并且把某些患者排出去。在这种疫情爆发的情况下，如果还是原来这样的设计可能在伦理上会有一些问题，很难解释如何把某些人排出去了，不给他们治疗的机会。

因此在这种情况下，一般来讲，要更符合“真实世界”实地研究的设计，需要包括的患者，可能是各种个样的，这些患者不是说你可以随意选择的，所以从设计上来说也要更适合于真实世界临床护理的具体情况，这可能是一个比较挑战的地方。当然，好的地方是一旦研究成功，在临床上的适用范围会更广，更适用于实地临床治疗的具体情况。现在这个临床试验把重症患者排出去了，有好处，也有不好的地方。从伦理的角度来看，有它可行性的优势:安慰对照组对重症病患者缺少伦理上的支持。

E药经理人：如果在整个临床实验过程中病毒出现了变异，会对实验的开展有哪些影响？

洪志：如果这个变异不是说造成耐药性的话，（对临床试验）没有什么太大影响。如果变异是对这些药有耐药性的结果，那当然会有很大影响，但我不觉得耐药性这么快就会出来。但从另外一个角度来说，如果病毒变异造成症状或死亡率大大下降，那可能在主要终点的设计上，之前的假想可能就错了，现有的样本量就可能不够。

我觉得病毒突变这种可能性不是没有，但如果要做一个临床研究需要把这些因素都考虑进去，有一个比较好的样本量的话可能还是可以避免。这就是为什么临床研究的样本量是很重要的原因，样本量当然越大越好，但有的时候越大可能需要研发的时间就越长，也越复杂。如果样本量小的话，有可能就达不到主要终点。

E药经理人：有观点认为，未来瑞德西韦只能用在危重病人身上，因为大规模使用可能会出现病毒逃逸的现象，从而产生抗药性，您怎么看这个问题？

洪志：这个问题我是这样看的：我觉得最大的问题是这个疫情本身就是这一次突发性的，如果是年年发的一个慢性病，耐药性还是要非常小心考虑的。因为像HIV病毒的话，包括一些其他的慢性传染病，它可能还是存在一个很大耐药性的问题。所以我觉得这次疫情这么严重，还是应该侧重在临床中积极使用。

过去我们对抗流感病毒耐药性也有很多担忧。这么多年看来虽然耐药变异已经被发现了，但耐药流感病毒大流行的疫情还是一个理论上风险。局部耐药性的流感现在看来还是少数，可将来会不会有发生，比如哪年突然有一个耐药的流感病毒菌株爆发了，有可能，机率可能比较小。如果一旦发生，将比冠状肺炎疫情更可怕。所以不能忽视流感病毒。

 中国首批上市可期

E药经理人：此次新英格兰杂志披露该药的在临床上应用的结果后不久，国内便迅速跟进，二者是否有必然的相关联系？

洪志：我觉得肯定是会有影响的，但还是要保持比较严谨的科学态度，因为在美国治愈的毕竟是一个个例。我们过去也看过很多这种药物，在个例研究上好像是有效，但做了一些大样本量的随机对照研究后，发现就没有效了。所以还是要用一种比较严谨的方式来设计临床试验，不能靠这种个例观察来证明。我觉得现在能够在中国首先进行三期临床研究，这就是一个很大的贡献。

E药经理人：瑞德西韦在美国还没有获批，现在在中国开展三期临床，是否有可能先于美国获批？ 

洪志：肯定可以的，我觉得这已经不稀奇了，在中国首批上市的这种例子已经有了。如果能够证明它有效，肯定会在中国首批，这对世界公共卫生也有很大作用。这次疫情对中国来讲很不幸，但如果在这个疫情结束之前，能够取证哪些新药有效，不仅对这一次的疫情有很大贡献，对以后也有很大作用，包括以后在中国之外发生的疫情也会有很大作用。那这样的话，我觉得这不仅是对中国公共卫生有很大的贡献，对世界公共卫生也有很大贡献。

探索同情用药

E药经理人：有数据显示，FDA在对待同情用药的时候比较严格，那么在国内的话，能够使用的范围人数会不会有限制？

洪志：确实是比较麻烦，我原来在GSK的时候做过一个抗流感药，同情用药的量还是很大的，我们在做三期临床研究的时候，同时也允许同情使用。结果我们发现同情用药的人数远远超过临床研究的人数。

我们花了5年时间，大概入组了不到600个人左右。但是同情用药有大概将近8000人。同情用药在各个国家的方式不太一样，FDA是一个一个患者来进行批准。当然现在FDA也在简化程序，在紧急情况下同情用药会批得非常快，甚至大量的批。

当然还是希望最多的患者参加严密设计的临床研究，从而早日取证。那么在紧急情况下，是不是可以让更多的人，尤其是重症患者，进行大批量的同情用药，这也是可以探索的事情。但如果大批量的同情用药，也会影响进行的临床研究，所以企业需要平衡这两者。比如说这次针对的是轻度和中度的患者，那重症患者也想使用的话，因为他不符合临床标准，那可能就会用同情用药。

E药经理人：艾伯维或者吉利德这两种药有没有机会能够投入到这次疫情的控制？

洪志：有可能。应该有两种用药渠道，一种是参加临床试验，另外一种就是同情用药。现在药监局在同情用药政策上也有出台，但我对执行情况还不是很了解，应该是可以的。我觉得由于这次爆发的疫情，同情用药机制会得到完善，具体现在有多大这方面的需求或使用还不是很清楚。

爆发性疾病药物研发不能投机

E药经理人：在您看来，是否有可能在疫情还没有结束的时候，出现非常有针对性的特效药，成为整个疫情的拐点？

洪志：我觉得有这个可能性，大概就是在艾伯维和吉利德的这两个药里。其他的我觉得都太早了，疫苗也好，抗体也好都还在早期，除非这次疫情会延长很长时间，一年、两年甚至更长，那么在这种情况下，我觉得可能有其他的治疗方案会被取证。

但现在来看，我觉得这两个药的可能性更靠谱。现在还有用一些干扰素和利巴韦林，这个到底有没有效，大家心也不是特别清楚。所以我觉得如果有一个好的互相对照研究的临床试验，可能会证明一方面吉利德或者艾伯维的药是不是有效，另一方面也可以证明哪个治疗更有效。

我觉得药物研发，不管是爆发性的感染病也好，还是慢性感染病，从研发规则上来说，多多少少还是要有一定的标准性，不可能做跳跃性不合规的研发。很多该做的事情还是要做，大家不能有一种投机的感觉。觉得好像如果有了这么紧急情况，很多事情就可以不做了，可能将来就会发现有其他的问题在里面。

我们还是要以一个比较严谨的科学态度来进行药物研发，不能心存侥幸，投机取巧。而且药物研发是一个非常持久的投资，大家心里要有这种准备。不是说马上生产出来就可以卖了，这里面实际上在审批之前，要做大量的临床前和临床研究。包括审批之后，你还要做很多进一步研究，要花很多时间和资金，所以不能因为有这么一个机会就走捷径。

当然在这种爆发性紧急情况下，可以有一定的灵活性，但不能在这个时候一拥而上，把一些乱七八糟的东西都往里投，这样从某种角度上可能会浪费很多宝贵的临床资源。

另外，很多这种突发病的病情是比较复杂的，所以怎么选择这些患者要有一定考虑。这些临床研究的设计方案要想好，而且要有耐心。如果在真实世界里做临床研究，这种设计方案就先想好，所以将来一旦有了疫情的时候，可以马上去使用。

对于这种爆发性疾病的药物研发，不能靠个例的临床观察来取证，还是要以严谨的临床研究来进行，因为个例的药效很难判断，尤其是这种爆发性疾病，实际上在人群当中差异性非常大，有的人可能被感染了，一点反应都没有，有的人可能就会死亡。

从没有症状到死亡这么大的一个差异，所以药的个体反应不容易搞清楚因果，很多患者有自愈的可能性。即使有些个例和比较详细的临床观察，还是不足以证明有效性。不能因为患者有这种非常急迫的需求，对临床的安全系数就不加考虑，把一些非常有毒性的这药物推进来，这个是要避免的。