科技·前沿

　　第一附属医院成功完成国内首例同期行主动脉瓣成形术和升主动脉-降主动脉旁移植术；

　　第一附属医院成功完成国内首例同期行主动脉瓣成形术和升主动脉-降主动脉旁移植术

　　4月26日，大学第一附属医院院长吴清玉和心脏外科主任李洪银为来自云南昭通市16岁的少女莎莎（化名）进行了8个小时的心脏手术，成功完成了国内首例同期行主动脉瓣成形术和升主动脉-降主动脉旁移植术，并取得了非常好的手术效果，目前患者病情稳定，并已转回普通病房。

　　莎莎一年前参加学校体检，发现心脏杂音，平时下肢乏力，劳累后头晕，不能剧烈运动。她于3月23日入住第一附属医院，入院后测量血压为170/90mmHg，完脏彩超和心脏增强CT检查后诊断为先天性心脏病，主动脉瓣二叶瓣畸形，主动脉瓣重度狭窄，主动脉弓缩窄，左上腔静脉，这样的情况下，经医生会诊，确认心脏病严重，长期高血压，手术指征明确。吴清玉与李洪银反复研究患儿术前资料，决定为患者行主动脉瓣成形和升主动脉-降主动脉旁移植术。

　　此外，情况特殊的是，莎莎同时患有主动脉弓缩窄和主动脉瓣狭窄，如果分次手术，只行主动脉瓣成形术，不解决主动脉弓缩窄，病人术后仍存在高血压，脑血管随时可能出现意外，也会带来心肾功能衰竭的。

　　患者合并主动脉弓缩窄主动脉瓣狭窄在国内属首例，手术需要修复主动脉瓣瓣膜，通常主动脉瓣病变严重，需要将主动脉瓣用人工瓣膜替换。如果置换生物瓣，很快因瓣膜退行性病变和钙化需要再次手术；如果置换机械瓣则需终身抗凝治疗，严重影响生活质量，增加医疗费用，甚至影响患者发育情况。因此，只有修复瓣膜才可以从根本上避免这些问题，而同期行主动脉瓣成形术和升主动脉-降主动脉旁移植术，国内目前只有大学第一附属医院能够完成这种高难度手术，这种手术在心外科领域代表了国际顶尖水平。

　　此前，一附院已有6例复杂的升主动脉-降主动脉旁移植术成功先例，在国外权威曾发表论文，且多为再次手术的患者。

　　论文集综述和研究为一体，结合爆震机理燃烧理论和爆震控制工程应用，系统地阐述了内燃机中爆震研究最新进展，包括爆震指数与燃料燃烧化学、压力震荡与壁面传热增强、爆燃转爆轰以及影响燃烧波模态和起爆模式的关键因素。在此基础上，综述了内燃机爆震控制方法，提出了爆震的和利用的共性问题，展望了车、船、空、天发动机和工业爆炸领域中“宽温度压力条件下爆震燃烧模态转换与调控”的研究方向，对于先进发动机的研发和工业安全生产具有重要指导意义。为第一作者兼通讯作者。

　　及其所在的“燃烧与排放课题组”一直致力于内燃机高效能量转换和清洁燃料燃烧的研究，他本人先后主持了国家自然科学基金青年面上重点项目、973、863课题，在内燃机爆震燃烧机理、爆震波模态转换和缸内直喷汽油机（I）爆震燃烧和利用的探索方面开展了大量研究，并取得了一系列重要突破。通过与共建单位大学燃烧能源中心在基础燃烧方面进行合作，课题组提出了“早燃是超级爆震发生的必要非充分条件”的论点，发明了用快速压缩机（RCM）研究发动机超级爆震的方法，首次发现了超级爆震中存在爆轰（Detonation）现象，并发展了爆震燃烧光学诊断方法，建立了压力波和化学反应耦合的震荡燃烧传热模型，提出了激波反射爆轰的机制，了近壁起爆机理，进而提出了高温高压条件下爆震燃烧控制方法。

　　《能源与燃烧科学进展》（Progress in Energy and Combustion Science, PECS）是能源与燃烧领域的期刊，专门邀请该领域知名专家撰写综述论文。最新公布的PECS期刊5年影响因子为23.634，在机械工程（132个期刊）和热力学（58个期刊）两个领域排名榜首。

　　肿瘤干细胞被认为是肿瘤发生、转移、耐药和复发的关键根源之一。肺癌是中国发病率和率最高的癌症类型，但目前肺肿瘤干细胞的技术手段和相关研究却明显滞后。为了更深入研究临床肺肿瘤群体，郭伟课题组从2011年开始，用了2年的时间建立了原创的临床肺肿瘤及肿瘤干细胞研究技术（patient-derived cells and xenograft 简称PDX 模式），这些技术正是国际上精准医疗和个体化治疗急需的关键技术。该研究报告了课题组原创技术，对临床精准医疗的发展有重要推动作用。

　　课题组利用自己原创的临床肺肿瘤及肿瘤干细胞研究技术，进一步从大量临床肺肿瘤中分离出一个新颖的肺肿瘤干细胞群体。这个群体具有导致肺肿瘤发生、复制和维持肿瘤传代的能力，也就是肺肿瘤发生、发展的根源。而且，进一步研究发现这个群体是导致临床肿瘤对一线化疗药物顺铂耐药的根源。在这些致癌、耐药细胞中，NOTCH1信号通同时调控着肺肿瘤干细胞的更新，同时也是导致铂类化疗耐药的原因。

　　有趣的是，更新调控与耐药调控是通过不同的NOTCH1下游调控完成。基于生物学上的发现，郭伟课题组提出新的解决肺癌化疗耐药的治疗策略--利用NOTCH受体药物（γ-分泌酶剂）联合化疗药物顺铂治疗肺肿瘤。这个精准联合治疗方案，成功的了临床前PDX小鼠模型中的肺肿瘤。上述原创临床肿瘤研究技术、肿瘤干细胞的发现、以及联合治疗方案是对精准医疗的重要贡献。

　　大学医学院郭伟研究员和南京医科大学李胜男教授是共同通讯作者；大学、大学和生命科学研究所联合培养项目博士生张赟、医学院博士生徐伟、协和医院郭慧琴教授是文章的共同第一作者。

　　皮肤干细胞具有再生毛囊等表皮附属器官的潜力，然而它们受损而失去时却往往不能被再生。因此，人们关注皮肤受到损伤时皮肤干细胞是如何反应的。本研究，皮肤损伤时巨噬细胞分泌一种称为TNF的因子，它通过介导Akt/β链蛋白信号，激活Lgr5+毛囊干细胞；人为激活Akt/（β链蛋白）信号能够促进毛囊再生。本研究为研究促进毛囊和皮肤再生的方法奠定了基础。

　　▲皮肤损伤时巨噬细胞分泌一种称为TNF的因子，它通过介导Akt/β链蛋白信号，激活Lgr5+毛囊干细胞；人为激活Akt/（β链蛋白）信号能够促进毛囊再生。

　　大学深圳研究生院生命与健康学部博士后升，-伯克利深圳学院（TBSI）博士生陈海燕，大学深圳研究生院生命与健康学部博士生田瑞云为该文章的共同第一作者，吴耀炯教授为该文章的通讯作者。大学生命科学学院的吴虹教授，俄罗斯科学院院士谢尔盖 · 涅多斯帕索夫（Sergei Nedospasov），中科院秦志海和罗振革教授为该研究提供了支持。

　　另外，该课题组近年在皮肤再生领域连续发表论文，此前曾因构建了新型的伤口愈合分析模型，2013年在《自然 方法》（Nature Protocols）发表论文，2016年因毛囊再生方法和材料等方面的研究在《干细胞医学》（Stem Cells Translational Medicine）、《纳米医学》（Nanomedicine）等知名学术期刊发表论文。

　　在真核生物细胞内，DNA缠绕着组蛋白八聚体形成染色质的基本组成单位—核小体。染色质在包装、遗传物质方面发挥着关键作用。然而染色质形成同时对细胞内的一些生理过程，如DNA复制、、修复等产生了巨大的障碍。SWI/SNF家族染色质重塑蛋白复合物通过利用ATP水解的能量调控染色质的结构，广泛参与调控干细胞分化、重编程、免疫应答、学习和记忆、癌症等不同的生物学过程。染色质重塑复合物从酵母到人都保守，但其发挥功能的机理尚不了解，是长期存在的染色质生物学领域的基本问题。

　　陈柱成课题组于2016年在《自然结构与生物学》（NSMB）发表的论文解析了Snf2蛋白基态晶体结构，阐释了Snf2的自机理。然而该蛋白结合底物核小体的结构仍是未知。国际上其它研究组解析的染色质重塑复合物与核小体结合的结构分辨率都在20 埃左右的水平，只能从轮廓及空间大小推测核小体的结合，无析更深层次的生物学问题，如蛋白与底物核小体之间是怎样相互作用，蛋白又是怎样利用ATP水解的能量改变核小体结构等等这些问题都无从知晓。

　　本研究通过冷冻电镜单颗粒技术，成功获得了Snf2-核小体复合物分辨率为4.69 埃的电镜结构（图a）。通过对比本实验室之前解出的Snf2蛋白的晶体结构和复合物的电镜结构发现，Snf2蛋白结合核小体以后，两个主结构域( core1 and core2)之间发生了约80°的旋转。这个巨大的构象变化产生了一个由SuppH 螺旋和Brace 螺旋介导的相互作用的新界面，同时把结构要素I 和VI 拉到一起，这就了核小体能够激发Snf2蛋白ATP酶活的机理（图b）。与人们以前一直认为的Snf2是插到DNA与组蛋白之间发挥功能的模型不同，结果显示，Snf2主要通过多个保守的解旋酶结构要素和核小体DNA的磷酸骨架结合，这也解释了染色质重塑复合物与DNA结合的序列非性，同时也了一个普遍的染色质重塑蛋白与底物结合的机制（图c）。生物化学实验表明，Snf2的这个构型是耦合ATP水解和染色质重塑的关键（图d）。研究同时指出， Snf2蛋白打破局部的DNA与组蛋白的相互作用，使结合位点处的DNA发生形变。该研究推断，ATP结合和水解，使得Snf2发生进一步结构改变，从而把这个DNA形变推送出去，这与文献中染色质重塑的“DNA波”模型一致（图e）。这个研究解析了第一个染色质重塑蛋白与底物核小体结合的高分辨结构，首次了染色质重塑的机理。

　　大学生命科学学院陈柱成研究员和李雪明研究员为本文的共同通讯作者；大学生命科学学院博士研究生玉、李美静、夏显为本文的共同第一作者 （图f）。国家蛋白质科学研究（）设施大学冷冻电镜平台为数据收集提供了支持，大学高性能计算平台为数据处理提供了支持。

　　▲Snf2-核小体复合物结构及染色质重塑机理。(a) Snf2-核小体复合物电子显微镜结构的两个不同视角，虚线部分在（b）、(c)放大再分析；(b) 激活状态的Snf2结构；(c) Snf2-DNA 相互作用；(d)基于结构的Snf2活性分析（左图，ATP水解活性；右图，染色质重塑活性）；(e) Snf2染色质重塑机理模型，双箭头（左图）表示Snf2的两个主结构域的相对运动方向，单箭头（右图）表示“DNA 波”传递方向；(f) 染色质重塑研究团队（前排左起：夏显，玉，李美静；后排：李雪明，陈柱成）。

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