《细胞》：熬夜不睡觉，小心死的早！肠道堆满致死物的你还好吗？

《细胞》：熬夜不睡觉，小心死的早！肠道堆满致死物的你还好吗？商业大宋 图片来源：overlook journal 发表于《细胞》的一项新研究通过果蝇实验再次证实了，不睡觉真的会死的早。如果长期睡眠不足，出问题的可能不只是大脑，肠道中也会产生大量有害的活性氧。神奇

图片来源：overlook journal

发表于《细胞》的一项新研究通过果蝇实验再次证实了，不睡觉真的会死的早。如果长期睡眠不足，出问题的可能不只是大脑，肠道中也会产生大量有害的活性氧。神奇的是，实验中果蝇服下抗氧化剂后，在肠道活性氧减少的情况下，早死也被逆转了。

撰文丨杨心舟

睡眠不足已经是很多人会经历甚至习以为常的现象。根据美国睡眠基金会提出的建议，成人应保持7~9小时的睡眠，青少年则需要8~10小时。但他们开展的调查数据却显示，美国大约有35%的成年人，每天的睡眠时间少于7小时，而73%的高中生实际睡眠时间都低于推荐的8小时睡眠。

导致睡眠不足的因素非常多，有一些可能是生理上的原因，比如思绪太多、睡前过于兴奋让人辗转反侧，难以入眠。而因为夜间玩游戏或者工作强制自己不睡觉的情况现在愈发普遍。每当这种情况出现后，大脑在第二天必然会昏昏沉沉，自己做任何事情都没有精神。

也许一次失眠不会对身体造成太大损伤，可能仅仅只是身体感到疲倦。而由于主观或者病理导致的长期性睡眠缺乏则可能会让人患心血管疾病的风险显著上升。此外，长期睡眠不足的人群的平均寿命会缩短，过早死亡的概率也会增加。

在过去，科学家认为睡眠不足的人早死率更高，是因为睡眠过程中涉及了非常多的生理调节和神经恢复过程，而大脑则被视为最需要睡眠的关键器官。比如，睡眠时神经细胞能进行修复，神经通路保持静息避免持久兴奋，并且脑脊液可以冲刷带走大脑中的“垃圾”。看起来，睡眠不足的负面影响可能都和大脑有关。

不睡觉，肠道出问题

不过，《细胞》的一项最新研究找到了睡得少，死的早的新线索。研究指出，问题的根源除了大脑，其实还有肠道。研究发现，在长期睡眠不足的情况下，肠道中会不断累积活性氧（ROS），并且显著减短实验果蝇的寿命。

概括来说，ROS是指机体内或者自然环境中由氧组成，含氧并且性质活泼的物质的总称。适量的活性氧在调节细胞功能上有一定作用，比如吞噬细胞在发挥吞噬或者杀伤作用时，细胞表面会短暂爆发式地产生大量活性氧，用于激活上述功能。

但是，持续不断的大量活性氧对于生物个体来说是致命的，尤其是对DNA来说就是一场灾难。由于活性氧自由基能攻击碱基上的双键，导致开环反应，甚至还能破坏磷酸核糖骨架，造成DNA链断裂，其后果就是加速细胞的死亡。上述结果体现在个体水平时，个体会因为过多的活性氧破坏而提前衰老和过早死亡。恰好，实验中那些睡眠不足的果蝇就会遇上这种麻烦，它们因为睡眠不够导致肠道积累了大量的ROS，存活时间也不长。

当然，想要让果蝇睡眠不足需要动点脑筋，毕竟它们不会因为现代电子产品或者熬夜而选择不休息。在研究中，哈佛大学的神经科学家Michael E. Greenberg利用基因工程改造了一批果蝇，这些果蝇的神经元中能够拥有一些特殊的热感应蛋白，这种蛋白可以在一定温度条件下激活，让果蝇难以入睡。

这些被改造的果蝇都被关进了一个29℃的恒温笼子里进行饲养，这种温度足以让热感应蛋白持续激活，而果蝇则基本难以保证正常的睡眠和休息。这种睡眠控制方式能排除非常多的负面因素。比如，通过振动或者惊吓同样也能让果蝇无法入眠，但这些方法会引入更多副作用变量。

结果过早死亡

这些睡眠不足的果蝇一开始似乎没什么特别变化，但到了第10天，它们开始撑不住了，死亡率大幅上升，没有一只果蝇能活过20天。相同条件下，其他正常果蝇基本都能活40天，这意味着睡眠不足直接让果蝇预期寿命减少了一半。

与此同时，这些无法睡眠的果蝇体内的ROS量也在不断上升，在死亡率激增的第十天，它们体内的ROS量已经达到了顶峰，并且都集中在了肠道中。而小鼠中的补充实验也证明了不光是果蝇，不睡觉的小鼠肠道中也会产生大量ROS。尽管运动也会产生大量活性氧，实验果蝇在不睡觉运动量增大的情况下，运动组织中的ROS却与对照组无异。这说明，果蝇早死和肠道ROS是具有密切联系的。

只有缺乏睡眠的果蝇（下）肠道（右下）会聚集大量ROS。对照组（上）各种组织都没有聚集ROS。

由于超过90%的ROS是在线粒体中ATP合成过程中产生的，这意味着高的能量代谢会让ROS升高。而睡觉这种静息状态给了身体细胞一个缓冲的时间：降低代谢率，减少ROS的生产。

但为什么不睡觉的时候，ROS都集中到了肠道中？研究还没有参透其中的原因，作者推测可能是肠道在演化史上出现得很早，因此对代谢上的细微变化要更加敏感。另外还有一种可能是，不睡觉让肠道细胞中的内质网压力增大，从而促进了ROS的产生。

“我们不知道为什么不睡觉肠道会聚集ROS，也不知道为什么聚集ROS就会导致早死。尽管不知道原因，但我们已经知道了结果，”论文的第一作者Yosef Kaplan表示，“当然，我们不排除肠道紊乱的根源出在大脑。”

竟然能够逆转？

不过，这种因为不睡觉而早死的现象竟然在果蝇中是能够被逆转的！研究选取了一些抗氧化剂加入到了果蝇的食物中，只要吃下这些抗氧化剂，即使睡眠不足，这些果蝇也不会早死，基本上存活的时间和正常果蝇一样长。并且，这些实验组的果蝇肠道中也不再聚集着大量的ROS。但正常果蝇吃下这些抗氧化剂寿命是没有显著变化的。

几种抗氧化剂对于清除ROS的作用。图片来源论文。

研究筛选的抗氧化剂混合物中，褪黑素，硫辛酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）这三种在清除ROS作用上格外有效。（但这不代表，人类每天不睡觉吃这些药物就能延缓早死，请勿自行尝试。）除了外服抗氧化剂，通过遗传上对果蝇的基因进行修饰，让肠道中表达过量的抗氧化酶，也能保证缺睡果蝇的寿命不减。（在人类中，这个方法也别想了，还是老实地睡觉吧）

随着未来的进一步探索，这项研究或许能让那些饱受失眠并发症的人群重获一些健康益处，或许他们通过补充某些药物就能恢复或避免由于睡眠不足带来的身体损伤。但是，作为能好好睡觉的我们，还是选择按时睡觉来得轻松，这么做既是为了大脑和肠道，也是为了活得更久一点。

原始论文：

Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.049